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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
2022中国金球奖候选人确定 水庆霞领衔金帅候选名单******
中新网北京1月12日电 据中国金球奖评委会消息，2022中国金球奖各奖项候选人已经确定。中国金球奖得主的重点考量依据将是国内联赛和杯赛的表现，中国女子金球奖方面，年初女足亚洲杯上表现出色的球员都入选了候选名单。而中国金帅奖候选名单中，包含了中国女足水庆霞、名帅吴金贵等。
100多位权威体育媒体的代表和特邀评委，将为中国金球奖、中国女子金球奖、中国金帅奖和中国金童奖等奖项投出专业选票。
中国金球奖评委会供图中国金球奖：聚焦本土战场
之前几年的中国金球奖评选，武磊凭借在国家队和海外联赛的出众表现3次问鼎。随着他留洋生涯结束后返回中国，欧洲五大联赛再无中国男子选手，2022中国金球奖得主的重点考量依据将是国内联赛和杯赛的表现。
在15人候选名单中，新科中超冠军武汉三镇俱乐部有刘殿座、邓涵文和谢鹏飞3人入选，其中谢鹏飞在联赛中8球9助攻的数据尤其亮眼。进入中超前四名的山东泰山与上海海港各有两人入围，郑铮、武磊和蒋光太都曾入选2021中国金球奖候选，分别名列第9、第1和第8位。
25岁的陈蒲是山东泰山本赛季的一大“发现”，9个进球、两次获得中超单轮最佳的表现让他力压队友金敬道和刘洋等人，首次进入中国金球奖候选名单。另一个拥有两个候选人的俱乐部是北京国安：本土最佳射手、上届中国金球奖第3名张玉宁的入围没有任何悬念，他也被看作是2022中国金球奖得主的热门候选；张稀哲在2022赛季的状态明显回升，中超的关键传球数据上名列第一。
长春亚泰前锋谭龙继续稳定的发挥，联赛32场10球，东亚杯打入中国队唯一进球，再次入选金球候选。此外，大连人队的林良铭和上海申花的蒋圣龙之前都曾入选过中国金童奖的候选序列(其中后者更是近3年连续入选)，此次终于升维进入中国金球奖候选名单。
浙江和成都两支升班马球队在中超和足协杯的表现都很出色，本土球员程进与刘涛功不可没，河南嵩山龙门的队长王上源也凭借硬核级的表现入围中国金球奖15人候选。
中国金球奖评委会供图中国女子金球奖：亚洲杯“明星”均入围
2022年，中国女足时隔16年再次在亚洲称王，年初印度亚洲杯上表现出色的球员都入选了2022中国女子金球奖的候选名单，其中包括赛事最佳球员王珊珊，赛事最佳门将朱钰，4场比赛打进5球的王霜，以及决赛中打入关键进球的唐佳丽、张琳艳和肖裕仪。
此外，全年表现稳定的张睿和王晓雪得到了评委会专家的认可，双双入围候选。而作为近年女足留洋军团中表现最稳定的球员，上届中国女子金球奖评选第3名沈梦雨再度入围候选名单。入围10人候选序列的还有在东亚杯一鸣惊人，并荣膺赛事最佳后卫的00后小将汪琳琳。
中国金球奖评委会供图中国金帅奖：上海教头“内战”
中国金帅奖授予年度表现最佳的中国籍教练员。在2022的候选名单中，出现了3位上海教练，占据了候选者的“半壁江山”：水庆霞年初率领中国女足夺得亚洲杯冠军，人气飞涨；吴金贵在接手上海申花后，主动扛下困难和责任，用丰富的经验帮助球队度过难关，并在联赛中给予年轻队员很多的锻炼机会；谢晖职业生涯首次以主教练的身份征战中超联赛，在率领大连人完成保级任务的同时，以一股清流般的足球理念和独特气质征服了广大球迷。
2022赛季同样在教练席上有着惊艳表现的还有李玮锋，他赛季中途上任，临危受命率领广州城成功保级。他带给广州城的改变不止于场内的技战术，更在于更衣室的管理与团队凝聚力的提升。2020和2021两年的中国金帅奖得主郝伟，率领阵容不整的山东泰山在本赛季联赛和足协杯战场双线进发，且均坚持到最后，成绩仍值得肯定。而在女足方面，武汉车谷江大轻松卫冕女超冠军，主帅常卫魏居功至伟。这两位教头入围2022中国金帅奖候选名单也是实至名归。
中国金球奖评委会供图中国金童奖：18小将个个强
虽然男足国家队和顶级联赛遭遇了困境，但这并没有阻碍新人的涌现。为了让球迷更多关注新人的表现，中国金球奖组评委会决定恢复中国金童奖U17和U21两个年龄组的评选。入选2022中国金童奖U17候选的球员共有8人，入选U21年龄组候选的共有10人。
2022中国金童奖U17年龄组候选人中，包括在U17女足世界杯中有亮眼发挥的刘晨、黄嘉欣和乔睿琪，在亚少赛预选赛中表现出色的王钰栋和黎明，以及在第一届中国青少年足球联赛中代表浙江取得冠军的核心球员宁方泽和叶道鑫。此外，作为首个在中国三级职业联赛进球的“05后”球员，湖北青年星俱乐部的王定坤也被纳入候选序列。
中国金球奖评委会供图2022中国金童奖U21年龄组的评选势必竞争激烈，候选人中既有上届评选入围者刘祝润(第2名)、高天语(第9名)和艾菲尔丁•艾斯卡尔(第10名)，也有在U20亚洲杯预选赛中的国足主力拜合拉木•阿卜杜外力、刘国宝和胡荷韬，还有在职业联赛中崭露头角的阿布力克木•阿布都沙拉木、闫雨(同时荣膺U21联赛最佳球员)及谢文能。作为中国女足年轻一代的代表人物，在女超联赛表现出色的江苏无锡女足前锋邵子钦也得到了评委会专家的认可，获得了参与2022中国金童奖竞争的机会。
中国金球奖评委会供图中国金球奖所有奖项的评选对象为拥有中国国籍的的足球人，评选发起方体坛传媒将联合国内及国际超百家权威媒体评委和特邀评委共同投票，投票截止日期为1月18日，选票详情将会在《足球周刊》上公示。2022中国金球奖还将评出“中国五人制金球奖”，并与腾讯互娱联合推出“年度最佳足球电竞俱乐部”和“年度最佳足球电竞先生”等奖项。2022中国金球奖颁奖典礼预计将于今年3月举行。
附：
2022中国金球奖候选人：
陈蒲(山东泰山)、程进(浙江队)、邓涵文(武汉三镇)、蒋光太(广州队/上海海港)、蒋圣龙(上海申花)、林良铭(大连人)、刘殿座(武汉三镇)、刘涛(成都蓉城)、谭龙(长春亚泰)、王上源(河南嵩山龙门)、武磊(西班牙人/上海海港)、谢鹏飞(武汉三镇)、张稀哲(北京国安)、张玉宁(北京国安)、郑铮(山东泰山)
2022中国女子金球奖候选人：
沈梦雨(苏格兰凯尔特人女足)、唐佳丽(英格兰托特纳姆热刺/西班牙马德里CFF女足)、汪琳琳(上海农商银行女足)、王珊珊(北京女足)、王霜(美国路易斯维尔竞技女足)、王晓雪(武汉车谷江大女足)、肖裕仪(上海农商银行/阿德莱德联女足)、张琳艳(武汉车谷江大/瑞士草蜢女足)、张睿(山东体彩女足)、朱钰(上海农商银行女足)
2022中国金帅奖候选人：
常卫魏(武汉车谷江大女足)、郝伟(山东泰山)、李玮锋(广州城)、水庆霞(女，中国女足)、吴金贵(上海申花)、谢晖(大连人)
2022中国金童奖候选人：
U21：艾菲尔丁•艾斯卡尔(广州队)、阿布力克木•阿布都沙拉木(浙江队)、拜合拉木•阿卜杜外力(山东泰山/济南兴洲)、高天语(浙江队)、胡荷韬(成都蓉城)、刘国宝(山东泰山)、刘祝润(上海海港)、邵子钦(女，江苏无锡女足)、谢文能(青岛海牛)、闫雨(北京国安)
U17：黄嘉欣(女，上海足协)、黎明(上海海港)、刘晨(女，山东足协)、宁方泽(浙江队)、乔睿琪(女，江苏足协)、王定坤(湖北青年星)、王钰栋(浙江足协)、叶道鑫(浙江队)
2022中国五人制金球奖候选人：
陈智恒(深圳南岭铁狼)、丁顺杰(上海嘉定交发工程大)、顾海涛(宁波慈溪观海卫)、纪圣珐(宁波慈溪观海卫)、沈思明(杭州钱唐湖大)、张彬(河北石家庄福美)
注：候选人按姓名首字母顺序排列。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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